糖尿病新分型“五分法”，你了解多少？

别整那些没用的，分那么清楚能把我的病看好吗？

  本文提要：

• 糖尿病患者聚类分析：北欧的五种亚型分了个啥？
• 全球多国纷纷验证：精准分型中国人一样能用！
• 精准医疗呼之欲出：一千个人有一千种糖尿病

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糖尿病患者聚类分析：北欧的五种亚型分了个啥？

在糖尿病诊治过程中，血糖是重要的参照指标之一，但是如果仅仅基于血糖水平而进行诊断，就很容易忽视高血糖背后的差异，因为糖尿病≠高血糖。

现行的糖尿病分类系统中包括1型、2型、妊娠糖尿病以及其他特殊类型的糖尿病。这些分类虽然在一定程度上考虑到了患者的病因和病理生理特征，但对于患者的临床诊治和预后评估意义有限。

为此，来自瑞典隆德大学糖尿病中心和芬兰分子医学研究所的Leif Groop教授团队前些年就通过聚类分析的手段提出了糖尿病的五种新亚型[1]，以期能更好地指导临床诊治。

图 1.1 研究发表于Lancet Diabetes Endocrinol

在这一分析中研究人员考虑了谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）、诊断年龄、体重指数（BMI）、糖化血红蛋白（HbA1c）以及HOMA2模型评估的β细胞功能（HOMA2-β）和胰岛素抵抗（HOMA2-IR）6种因素。

在数据驱动下聚类分析了斯堪的纳维亚新发糖尿病登记处队列（ANDIS）所有新诊断为糖尿病的8980名患者，提出了全新的5种亚型：

图 1.2 五种糖尿病亚型的特点

根据上图，可以观察到五类不同亚型糖尿病的特点如下：

· 严重自身免疫性糖尿病（SAID）：较早发病、BMI相对较低、代谢控制差、胰岛素缺乏和存在GADA；

·  严重胰岛素缺乏型糖尿病（SIDD）：较早发病、BMI相对较低、代谢控制差、胰岛素分泌较少（HOMA2-β指数低），但GADA阴性；

· 严重胰岛素抵抗性糖尿病（SIRD）：胰岛素抵抗（HOMA2-IR指数高）、高BMI；

· 轻度肥胖相关糖尿病（MOD）：肥胖，但没有胰岛素抵抗；

· 轻度年龄相关性糖尿病（MARD）：诊断年龄与第4亚型相似，但比其他组大，仅有一定程度的代谢紊乱。

图 1.3 不同队列的分类结果

根据常用的糖尿病分型，2型糖尿病占所有患者的75%～80%，他们的临床表现、药物反应、疾病进展可能千差万别；1型糖尿病患者存在针对胰岛β细胞抗原的自身抗体、诊断时的年龄较小等特点；成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）患者的体内则存在GADA，诊断时表现可能与2型糖尿病相似，但随着疾病进展，却会逐渐出现1型糖尿病表现。另外，随着二代测序逐渐在医疗行业普及，各种罕见的单基因糖尿病更是层出不穷。

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多国纷纷验证，精准分型很实用！

这个新分型看上去很厉害，但真的比原来的好用吗？

为了解决这一问题，包括北欧研究在内的各种研究继续从病理生理、疾病进展、药物反应等多个方面对这五种新亚型之间的区别进行了比较，发现这一新分型还真的不赖！

北欧的研究团队[6]自己“挖坑”自己“填”！

在将五种亚型的分类系统完善后，团队就在Scania糖尿病队列（SDR）、乌普萨拉新诊断糖尿病队列（ANDIU）以及Vaasa糖尿病登记队列（DIREVA）三个大型研究队列中进行了验证。

结果发现：对于胰岛素有明显抵抗的第3类患者患糖尿病肾病的风险更高，但却没有获得强有力的干预；第2类患者胰岛素缺乏，患糖尿病性视网膜疾病的风险更高。此外，ZnT8A自身抗体主要见于第1类患者；第1类和第2类患者在诊断时，其HbA1c水平更高、出现酮症酸中毒；第3组患者非酒精性脂肪肝的患病率最高。

这一分类方法虽然主要基于患者诊断时的6项临床指标，但的确能够区别不同患者之间的疾病进展和预后差异！

图 2.1 不同亚型的疾病进展

中国北京人民医院的纪立农教授团队[2]首先验证了这一分类在2型糖尿病患者中的适应性，分别使用了中国国家糖尿病与代谢紊乱研究（CNDMDS）以及美国国家卫生与营养调查（NHANES III）的数据，根据患者的诊断年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-β和HOMA2-IR五种指标将患者分为四种亚型，相当于北欧研究中的第2～4类患者。

结果发现，这一来自北欧的分类系统在中国人群中一样适用，在美国的多种族/民族数据中的适应性也很好——这一系统虽然来自北欧，但世界各国一样适用！

图 2.2 CNDMDS研究分类结果

图 2.3 NHANES III研究分类结果

英国埃克塞特大学医学院的Andrew T Hattersley教授团队[3]紧随其后，使用ADOPT试验中的患者数据验证了这一分类系统的适用性同时在RECORD试验分析了根据临床特征或根据糖尿病全新分类治疗患者的效果。

结果发现，虽然亚型分类也能够在一定程度上区别患者的肾病风险，但患者的肾小球滤过率的预测效果更好。同时，这一研究还发现了不同亚型的患者对于药物的反应有差异。第3类严重胰岛素抵抗性糖尿病的患者，噻唑烷二酮类药物的效果很好，而对于第5类轻度年龄相关性糖尿病的患者，磺酰脲类药物才是更好的选择。

这一分类不仅能够预测患者的疾病进展，或许还能指导临床用药！

图 2.4 ADOPT研究分类结果

图 2.5 不同亚型肾脏疾病进展

精准分型会“流动”，你以为的2型可能变成3型？

德国杜塞尔多夫大学Michael Roden教授[4]领衔的德国糖尿病研究（GDS）也不甘示弱，使用这一研究中1105名患者长达5年的随访数据对这一分类系统进行了评估应用。

结果发现，患者的糖尿病分类居然还是“流动”的，367名患者在5年随访时的糖尿病分类与之前不同。

这一糖尿病分类能够用于区别患者在诊断时的胰岛素敏感性和肝脏脂肪含量，第3类严重胰岛素抵抗性糖尿病患者的全身和脂肪组织胰岛素抵抗均最为严重，肝脏脂肪也最多，结果在5年内这类患者的肝纤维化也最严重。第2类严重胰岛素缺乏型糖尿病患者的糖尿病性神经病更多。

长期的随访揭示了糖尿病亚型的“流动性”，同时进一步验证了分类预测患者疾病进展的能力！

图 2.6 糖尿病亚型还可以变

图 2.7 脂肪肝和肝纤维化在5年内的变化

图 2.8 糖尿病肾病和视网膜病变患病情况

美国北卡罗来纳大学教堂山分校的Anna R Kahkoska教授团队[5]使用DEVOTE研究、LEADER研究和SUSTAIN-6研究三个队列的数据，评估了全新分类分析患者预后中的作用，重点关注了心血管结局的情况。由于队列中均为2型糖尿病患者，因此仅考虑了5种指标，将患者分为A～D组，相当于第2～4类的亚型。

结果发现，三个队列的数据均显示不同亚型糖尿病患者之间的心血管疾病发病及死亡风险的差异。

其中第2类严重胰岛素缺乏型糖尿病患者的主要心血管事件和死亡风险最高，全因死亡风险在LEADER试验中也被认为较高；LEADER和SUSTAIN-6研究还发现这类患者的肾病风险增加。第4类轻度肥胖相关糖尿病患者中，SUSTAIN-6试验发现其心力衰竭的风险尤其高，DEVOTE试验则发现这类患者的严重低血糖风险增加。

不同亚型患者预后明显不同，未来需要根据这些结果选择更有针对性的治疗！

图 2.9 糖尿病分型和患者心血管预后有关

图 2.10 糖尿病分型还影响低血糖风险

3

关于“五分型”，各国学者这么看！

一时间，这项来自北欧的研究备受各国关注，专家们也纷纷发表自己的观点。

加拿大麦吉尔大学Rob Sladek教授：

这种五分类法很好地体现了糖尿病的异质性，但是这种分类是否能不同人群中适用？分类是否会随着时间而改变[6]？

这两个问题在之后的一系列研究[2-5]逐渐得到了解决，这一分类系统能够在全世界各种人群中适用，而来自德国的研究[4]则指出，这一分类可以随着时间而改变。

荷兰格罗宁根大学的Hiddo J L Heerspink教授：

图 3.2 Hiddo J L Heerspink教授

糖尿病的分型有望准确预测最能从治疗中受益的患者[7]。

英国研究[3]分析了药物治疗在不同分类患者中的效果，将分类的应用拓展到了指导治疗的领域。

在实际操作中，可以首先结合临床指标的模型来对患者进行分类，选择最可能有效的治疗，然后在治疗开始后立即监测临床指标的早期变化，预测对临床结果的长期影响。

意大利比萨大学的Stefano Del Prato教授：

图 3.3 Stefano Del Prato教授

虽然暂时还不能为患者提供足够的药物信息，但是研究呼吁人们要为精准医疗做好准备[8]。

 一系列研究的结果凸显了2型糖尿病的异质性，这些区别可以解释糖尿病的进展差异和患者对于降糖治疗的反应不同，但这些发现尚且不能为患者精准选择药物提供足够的信息。

此外，在多种环境因素和药物治疗的影响之下，糖尿病患者的分类还可能随着时间不断出现变化。

因此，为了实现糖尿病患者的精准医疗可能还需要整合更为复杂的遗传和组学数据、数字化的表型分类、行为监测数据以及药物基因组学数据。

来自美国芝加哥大学的Louis H. Philipson教授：

图 3.4 Louis H. Philipson教授

强调要从“认识”转向“利用”糖尿病的异质性，在聚类分析的基础上为患者提供更为精准的医疗[10]。

图 3.5 糖尿病从聚类分析到精准医疗

一路走来，我们已经充分认识到糖尿病绝对不是一种单纯的疾病。起初报道[9]北欧研究时，人们就担心这一分类系统无法用于个性化患者的治疗，目前的研究的确也很少直接触及到以患者为中心的糖尿病精准医疗。

这样的治疗到底能给患者带来多大的获益、而这样的获益又是否值得我们继续进一步的探讨与研究？

留下你的评论，让我们一起参与互动讨论--关于“五分型”的见解！

参考文献：
[1] Ahlqvist E, Storm P, Käräjämäki A, et al. Novel subgroups of adult-onset diabetes and their association with outcomes: a data-driven cluster analysis of six variables. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):361–369. doi:10.1016/S2213-8587(18)30051-2.
[2] Zou X, Zhou X, Zhu Z, Ji L. Novel subgroups of patients with adult-onset diabetes in Chinese and US populations. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(1):9–11. doi:10.1016/S2213-8587(18)30316-4.
[3] Dennis JM, Shields BM, Henley WE, Jones AG, Hattersley AT. Disease progression and treatment response in data-driven subgroups of type 2 diabetes compared with models based on simple clinical features: an analysis using clinical trial data. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):442–451. doi:10.1016/S2213-8587(19)30087-7.
[4] Zaharia OP, Strassburger K, Strom A, et al. Risk of diabetes-associated diseases in subgroups of patients with recent-onset diabetes: a 5-year follow-up study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):684–694. doi:10.1016/S2213-8587(19)30187-1.
[5] Kahkoska AR, Geybels MS, Klein KR, et al. Validation of distinct type 2 diabetes clusters and their association with diabetes complications in the DEVOTE, LEADER and SUSTAIN-6 cardiovascular outcomes trials [published online ahead of print, 2020 Apr 20]. Diabetes Obes Metab. 2020;10.1111/dom.14063. doi:10.1111/dom.14063.
[6] Sladek R. The many faces of diabetes: addressing heterogeneity of a complex disease. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6(5):348–349. doi:10.1016/S2213-8587(18)30070-6.
[7] Heerspink HJL. Predicting individual treatment response in diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(6):415–417. doi:10.1016/S2213-8587(19)30118-4.
[8] Del Prato S. Heterogeneity of diabetes: heralding the era of precision medicine. Lancet Diabetes Endocrinol. 2019;7(9):659–661. doi:10.1016/S2213-8587(19)30218-9.
[9] Chatterjee S, Davies MJ. Accurate diagnosis of diabetes mellitus and new paradigms of classification. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(7):386–387. doi:10.1038/s41574-018-0025-1.
[10] Philipson LH. Harnessing heterogeneity in type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2020;16(2):79–80. doi:10.1038/s41574-019-0308-1.

本文首发丨医学界内分泌频道

本文作者丨Cookie

审核 | 主治医师 徐乃佳

责任编辑丨罗千惠

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